Новый терапевтический подход может бороться с воспалением мозга при болезни Альцгеймера
Новый подход борется с воспалением мозга при Альцгеймере.
Поделиться на Pinterest- Ученые Института изучения и запоминания Пиковера в MIT, возможно, сделали значительный шаг в решении проблемы воспаления, особенно сложного аспекта болезни Альцгеймера.
- Новое исследование показывает, что молекула, называемая A11, может снизить воспаление и улучшить когнитивные функции в клетках, подобных человеческим, и в моделях мышей с болезнью Альцгеймера.
- Направляясь на фактор транскрипции гена с названием PU.1, известного своей повышенной активностью при болезни Альцгеймера, A11 способна подавить способность гена способствовать воспалению в микроглиальных иммунных клетках мозга, не вмешиваясь в его другие важные функции в организме.
Это предварительное исследование, опубликованное в журнале Journal of Experimental Medicine, показывает, что A11 эффективно снижает воспаление в клетках, подобных микроглиям человека, а также в нескольких моделях мышей с болезнью Альцгеймера, при этом заметно улучшая когнитивные функции у мышей.
Хотя были некоторые достижения в лечении болезни Альцгеймера с помощью препаратов, снижающих уровень белка амилоид-бета, другие проблемы, такие как воспаление, остаются без внимания.
Новая молекула, известная как “A11”, направлена на подавление генетического фактора транскрипции с названием PU.1.
PU.1 при болезни Альцгеймера
Предыдущие исследования показали, что в контексте болезни Альцгеймера фактор транскрипции PU.1 становится чрезмерно активным в стимулировании воспаления через экспрессию генов в микроглиальных иммунных клетках мозга.
Согласно новым данным, A11 уменьшает эту проблемную активность PU.1, привлекая другие белки для подавления воспалительных генов, с которыми PU.1 связан.
- Новый вариант COVID может оказаться менее угрожающим, чем изначальн...
- Искусственный интеллект равен человеческим радиологам в интерпретац...
- Мальчики, курящие, могут наносить вред здоровью своих будущих детей
Исследовательская группа ранее проводила исследования, выявившие PU.1 как ключевой фактор в регулировании чрезмерного воспаления в микроглиях в моделях мышей с болезнью Альцгеймера.
Это новое исследование началось с экспериментов, направленных на дальнейшее подтверждение терапевтического потенциала направленного действия на PU.1. Для этого ученые проанализировали экспрессию генов в иммунных клетках из образцов мозга умерших пациентов с болезнью Альцгеймера и моделей мышей, сравнивая их с контрольными группами без болезни.
Сравнения показали значительные изменения в экспрессии генов микроглий при болезни Альцгеймера, и увеличение связывания PU.1 с воспалительными генами было заметной частью этих изменений.
Кроме того, команда продемонстрировала, что снижение активности PU.1 в модели мыши с болезнью Альцгеймера привело к снижению воспаления и гибели нейронов.
Старший автор доктор Ли-Хуэй Цай, профессор нейронауки Пиковера в MIT и директор Института Пиковера и Инициативы по старению мозга MIT, рассказал Medical News Today, что “мы провели экран малых молекул против фактора PU.1, активирующего гены, связанные с воспалительным ответом”.
“Увеличение активности этого фактора увеличивает риск развития деменции Альцгеймера. Мы показали, что наш лучший вариант, A11, снижает нейроинфламмацию и патологию, связанную с болезнью Альцгеймера, в нескольких моделях мышей с болезнью Альцгеймера и улучшает их когнитивные функции”, пояснил доктор Цай.
Поиск лучшего противника PU.1
В этом исследовании команда стремилась решить проблему воспаления, связанного с болезнью Альцгеймера, регулируемого белком PU.1, который играет важную роль во многих физиологических процессах.
Прямое направленное действие на PU.1 невозможно из-за его роли в нормальной работе организма.
Поэтому команда прошла через более 58 000 химических соединений, чтобы найти те, которые способны смягчить воспаление, вызванное PU.1 при болезни Альцгеймера, не влияя на уровень PU.1.
После тщательного тестирования было выявлено шесть кандидатов, среди которых A11 оказался наиболее эффективным.
“Это исследование показало, что поиск лекарств против PU.1 может быть жизнеспособным подходом к лечению нейроинфламматорных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.”
Доктор Ли-Хуэй Цай
Экспериментальная молекула улучшила память у мышей
A11 дополнительно была проанализирована в клеточных моделях, имитирующих иммунные клетки мозга человека, созданные из стволовых клеток пациентов.
A11 значительно снизила воспаление клеток и маркеры стресса, заставляя их функционировать более здорово.
A11 действует путем “переключения” роли PU.1 от “активатора” гена к “заглушителю”, предлагая новый подход к контролю нейроинфламмации при болезни Альцгеймера.
Команда исследователей расширила свое исследование эффективности препарата A11 на мышиных моделях с симптомами, сходными с Альцгеймером. Вначале фармакокинетические исследования подтвердили благоприятное проникновение и удержание препарата A11 в мозге, что является критическим фактором для лечения центральной нервной системы.
Было изучено три мышиных модели, представляющих различные патологии, связанные с Альцгеймером.
Приятно отметить, что лечение препаратом A11 привело к снижению нейроинфламмации, уменьшению смерти нейронов и даже показало положительные изменения в областях мозга, связанных с памятью.
Для оценки когнитивной функции мыши прошли тесты на память, основанные на лабиринтах.
Мыши, получившие лечение препаратом A11, значительно превзошли контрольную группу в задачах, таких как поиск скрытой платформы в воде, что указывает на улучшение навыков обучения и памяти.
Почему A11 так перспективен?
Доктор Дж. Уэс Ульм, не участвовавший в этом исследовании, рассказал MNT, что это исследование “представляет собой предварительное, хотя и захватывающее открытие в отношении потенциально нового подхода к лечению Альцгеймера, а также других форм деменции и неврологических заболеваний”.
“Патофизиология (цепочка событий, приводящая к диагностируемому заболеванию) деменции является многофакторной, но нейроинфламмация – то есть воспалительные процессы, влияющие на нейроны и их поддерживающие клетки, называемые глией – часто связывается с более ранним и более выраженным проявлением болезни”.
– Доктор Дж. Уэс Ульм
Доктор Ульм добавил, что “несколько клеточных путей были связаны с более высокой частотой и степенью нейроинфламмации, включая путь, вовлекающий белок, называемый PU.1”.
Доктор Ульм пояснил, что эти “белки действуют как так называемые факторы транскрипции, то есть они помогают активировать серию молекулярных шагов в ядре клетки, через которые ген – сегмент ДНК, кодирующий определенный белок или семейство белков – экспрессируется для создания транскрипта (копии) себя с помощью другой связанной молекулы, называемой мРНК (мессенджерная РНК)”.
“Этот мРНК-транскрипт затем транслируется в белок, который выполняет клеточные функции, и оказывается, что у мышей, склонных к развитию нейродегенеративных заболеваний, PU.1 имеет повышенную склонность связываться и активировать цели на ДНК”, – сказал доктор Ульм.
“Исследователям удалось найти антагонистическую молекулу, называемую A11, которая помогает противодействовать деятельности PU.1 и, по-видимому, снижает начало заболевания”, – отметил он.
Потенциальные последствия для пациентов
Доктор Ульм объяснил, что деменция продолжает оставаться одной из самых сложных видов заболеваний для управления, нанося значительную эмоциональную и физическую нагрузку на больных, а также их семьи и опекунов.
Это видно по таким показателям, как количество потерянных лет жизни с инвалидностью (DALY), связанных с деменцией, в Соединенных Штатах.
Хотя в последние годы наблюдается небольшое снижение уровня новых случаев деменции, даже учитывая недавний спад продолжительности жизни в США, болезнь остается дорогостоящим и сложным медицинским состоянием с ограниченными возможностями лечения для изменения или улучшения ее прогресса.
Доктор Ульм заключил, что “если дальнейшие исследования подтвердят результаты, полученные в этом отчете, это может открыть возможность лечения с помощью нового класса терапевтических препаратов, которые, самостоятельно или в сочетании с другими лекарствами и вмешательствами, могут помочь улучшить качество жизни и снизить раннее начало и тяжесть деменции и смежных классов заболеваний”.
